近日，龙湖现代免疫实验室（以下简称 “实验室”）联合北京大学等单位，在宿主代谢抗病毒研究领域取得重要进展。研究团队首次阐明NCOA4介导的铁自噬通过破坏铁硫簇合成、抑制肉碱生成，进而调控脂滴代谢，显著抑制猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）及甲型流感病毒（IAV）复制的分子机制，并揭示了PRRSV通过Nsp5介导NCOA4泛素化降解的免疫逃逸策略。相关研究成果以“Ferritinophagy Rewires Carnitine-Dependent Lipid Metabolism to Inhibit PRRSV and IAV Replication”为题，发表于国际知名学术期刊 《Advanced Science》（中科院一区TOP，JCR Q1，影响因子 IF=14.1），标志着实验室在代谢免疫抗病毒研究领域迈出关键步伐。

猪繁殖与呼吸综合征（PRRS）是由PRRSV引起的高度传染性猪病，以母猪繁殖障碍和各年龄段猪只急性呼吸道症状为主要特征，给全球养猪业造成巨大经济损失。PRRSV为具有单股正链RNA基因组的包膜病毒，依赖宿主铁离子进行高效复制。甲型流感病毒（IAV）同样为铁依赖性病原体，具有感染人类和多种动物的能力，兼具公共卫生与养殖业双重威胁。尽管疫苗接种是PRRS防控的主要手段，但现有商品化疫苗难以提供充分保护，且病毒变异株（如NADC30-like、NADC34-like）不断出现，开发靶向宿主代谢的新型抗病毒策略刻不容缓。

依赖 NCOA4 的铁蛋白自噬抑制病毒作用模式图

研究团队通过CRISPR-Cas9基因敲除、过表达及多组学技术，系统证实NCOA4是关键的宿主抗病毒因子。机制研究表明，NCOA4介导的铁自噬可选择性降解铁硫簇组装蛋白MMS19，破坏铁硫簇合成并引发线粒体代谢重塑，导致Fe²⁺池耗竭及肉碱生成受阻。进一步研究发现，肉碱可直接与TMED10、HDLBP、RAB40C三种脂滴相关蛋白结合，通过特异性氨基酸残基（Asp78、Leu336、Glu154）稳定上述蛋白，进而促进脂滴形成并阻断病毒复制。该研究首次构建了“铁-脂质代谢轴”这一全新的抗病毒理论模型，同时揭示了PRRSV的免疫逃逸机制：病毒非结构蛋白Nsp5通过招募E3连接酶适配蛋白DDB1，对NCOA4进行K63位多聚泛素化修饰，诱导其经自噬途径降解，从而抵消宿主的抗病毒作用。研究首次系统揭示了NCOA4介导的铁自噬通过铁-脂质代谢轴抑制PRRSV和IAV复制的分子机制，并完整阐述了宿主与病毒之间的代谢博弈过程。需要指出的是，本研究目前基于MARC-145、PAM、MDCK等细胞系水平，后续将在动物模型中进一步验证该代谢轴的体内抗病毒效果及转化潜力。 该成果为开发不易产生耐药的广谱抗病毒药物提供了全新靶点和理论依据，也为猪病毒性呼吸道疾病及人畜共患流感的防控提供了新的技术储备。

本研究得到国家自然科学基金（32302844、32172699）、中国博士后科学基金（2024M750114）、国家重点研发计划（2023YFF1000901）等项目资助。

全文链接：https://doi.org/10.1002/advs.75721